1903년 경기도 개성 출생, 황해도 장연에서 유년기를 보냈으며 어린 시절에는 부모로부터 한학을 익혔다. 1920년, 당대의 신학문을 학습코자 서울로 유학, 수학, 영어 등과 같은 분야의 학습에 열중하였으며 1928년, 일본 와세다대학 영문과를 졸업한 뒤 평양 숭실전문학교 교수로 재직하였다. 1929년, 경성제국대학의 교수였던 일본인 오구라 신페이가 『향가 및 이두의 연구』라는 책을 발표해 『삼국유사』, 『균여전』을 통해 전하는 25수 향가의 해독을 시도한 것에 자극 받아 1937년, 「향가의 해독, 특히 ‘원왕생가’에 대하여」라는 논문을 발표해 오구라 신페이의 향가 해독에 문제를 제기하였으며 1942년, 한국인으로서는 최초로 향가 25수 전편을 해독한 『조선고가연구』를 출간하였다. 광복 후에도 고려가요에 대한 주석을 집대성한 『여요전주』(1947)를 비롯, 『조선고가연구』의 개정증보판인 『고가연구』를 발간하며 활발한 학술 활동을 이어나감과 동시에 산문가로서의 역량도 발휘하였는데 대표적인 산문집으로 『문주반생기』, 『인생잡기』 등이 있다. 동국대학교 교수로 부임한 1947년부터는 중간에 연세대학교 교수로 옮겨 있었던 기간(1958-1961)을 제외하고는 종신토록 동국대학교에 헌신하다가 1977년, 타계하였다. 1995-1998년, 제자들이 그의 모든 저술을 집성하여 『양주동전집』(전12권, 동국대학교출판부)을 간행한바 있다.
